“5年后的今天，他们中将只剩下3名幸存者。”在谈到不久前刚刚接触过的100名胶质母细胞瘤（GBM）新患者时，Howard Fine博士语气很低沉，也透着几许无奈。作为威尔康奈尔医学院（Weill Cornell Medicine）的一名肿瘤学家，从医30年来，Howard Fine博士曾治疗过不下两万名GBM患者，不过，最终的结果却很扎心——“你现在很难再看到这些人了，因为他们基本上都死了。”
Howard Fine博士所经历的，正是GBM在现实生活中的真实写照。神经胶质瘤是最常见的恶性原发性脑瘤，占所有原发性脑瘤的近四分之一，占所有恶性肿瘤的四分之三；而GBM又是最常见、最具侵袭性的胶质瘤类型，占所有胶质瘤的一半以上，仅在美国，每年就有约1.2万个新发病例。GBM是一个“致命杀手”，一旦被确诊，留给患者的时间平均只剩下15个月左右。
GBM如此冷酷无情，自然惹得天怒人怨、人人喊打，不过，一个非常尴尬的事实却是：在与它的交锋中，医学界推出的各种手段胜绩寥寥，一种 “有心杀贼，无力回天”的感觉油然而生。面对GBM的嚣张气焰，专注于开发创新癌症疗法的DelMar Pharmaceuticals公司“明知山有虎，偏向虎山行”，开发出了一种对抗GBM的有力武器——VAL-083。接下来，DelMar Pharmaceuticals总裁兼首席执行官Saiid Zarrabian先生将为我们讲述VAL-083的“精彩人生”。
标准治疗之“殇”
得了GBM，现在是怎么治疗的？2015年版《中国中枢神经系统胶质瘤诊断和治疗指南》推荐的治疗方案是：手术联合术后替莫唑胺（temozolomide，TMZ）同步放化疗及TMZ辅助化疗。毫无疑问，手术切除至今仍是应对GBM的重要手段，不过，仅凭一把手术刀，显然无法杀死每一个癌细胞。“GBM很难对付，在生长高峰时，它们每天以1.5%的速度高速增长，而且在大脑里四处流窜，” Saiid Zarrabian先生说：“GBM会侵入大脑中的微毛细血管，再加上其所处的位置比较特殊，使得我们投鼠忌器，手术切除非常困难。”
此外，面对GBM，已有的放、化疗手段受到多重因素的影响，表现亦乏善可陈。即便是近来火热的肿瘤免疫疗法，由于GBM是典型的“冷肿瘤”（cold tumor），免疫细胞难以浸润，抗肿瘤免疫反应相当有限。事实上，几乎所有GBM患者在接受了一线治疗后均会复发，这些患者的1年生存率约为25%，平均5年存活率则不到3%。
面对不利的局面，研究人员并未放弃寻找和开发GBM新候选药物的努力，遗憾的是，其中绝大多数都在临床试验中折戟沉沙。尽管涉及的原因很多，但有一个重要因素不得不提，这便是血脑屏障（blood–brain barrier）的存在。
大脑的构造极为复杂与精妙，拥有血脑屏障这样的自我防御系统，允许必要的营养物质进入，同时限制其他物质的进入。对于很多药物而言，因为无法穿越这道屏障，它们没办法修复受损或病变的大脑。因此，想要对付GBM，能否顺利穿越血脑屏障是成败的关键因素之一，而VAL-083解决了这个问题。
VAL-083的前世今生
说起VAL-083，其实它最初是在美国国家癌症研究所（NCI）开发的，并在那里开展了40余项1期和2期试验，涵盖多项适应症（如卵巢癌、非小细胞肺癌、GBM），不过，相对而言，对于GBM的研究比较成熟，所以也成为DelMar Pharmaceuticals关注的焦点。
VAL-083是一种靶向DNA的小分子药物，其设计颇为巧妙——通过引起鸟嘌呤N7位置的DNA交联，导致DNA双链断裂和癌细胞死亡。Saiid Zarrabian先生表示：“VAL-083能够轻易穿越血脑屏障，并在脑肿瘤组织中积累。凭借独特的双功能DNA交联细胞毒性机制，VAL-083不受O 6 -甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）DNA修复途径的影响——作为一种关键性DNA修复蛋白， MGMT极大地限制了替莫唑胺治疗GBM的效果。”
MGMT是GBM重要的预后因子和疗效预测因子，按照MGMT启动子是否存在甲基化，可将其分为MGMT启动子未甲基化和MGMT启动子甲基化两种类型。临床研究结果表明，对于MGMT启动子未甲基化的GBM患者而言，替莫唑胺治疗的临床益处非常有限，而VAL-083则展示出了不俗的治疗潜力。Saiid Zarrabian先生认为，VAL-083有望与放疗相结合，在患者完成放疗后作为一种“维持”手段，或者在患者接受过替莫唑胺治疗后，作为一种“补救”手段。
2017年12月，美国FDA授予VAL-083用于治疗复发性胶质母细胞瘤（rGBM）快速通道资格。Saiid Zarrabian表示，DelMar Pharmaceuticals计划用一年左右时间完成现阶段的2期试验，3期注册研究有望在2021年开始启动，最早将于2023年上市。
启示录
在Saiid Zarrabian先生看来，目前围绕GBM而展开的创新疗法大多表现不佳，也让不少大型药企把目光投向他处。严峻形势下，VAL-083迈出了坚实的一步，为满足GBM患者的未竟医疗需求带来了新的希望。那么，VAL-083的开发之路带给了我们怎样的启示？Saiid Zarrabian先生提出了三个或许值得借鉴之处：
正确的研究设计、正确的疗效终点以及恰当的患者群体
患者非常重要——临床研究涉及广泛的药代动力学（PK）分析，想要优化药物疗效，患者不可或缺
优秀的合作伙伴
Saiid Zarrabian先生强调，和药明康德子公司合全药业、MD安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Center）、中山大学癌症中心等一系列合作伙伴的握手，让DelMar Pharmaceuticals一路上披荆斩棘，在药物开发中不断取得新的突破。
尾声
漆黑的夜色中，即便只有微弱的萤光，也会带给人些许暖意。尽管通往GBM终点的道路充满了艰难险阻，但VAL-083以及它的同伴们却犹如一座座希望的灯塔，赋予人类前进的力量。(生物谷Bioon.com）