2021年3月30日讯/生物谷BIOON/---神经干细胞(neural stem cell)是指存在于神经系统中，具有分化为神经神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞的潜能，从而能够产生大量脑细胞组织，并能进行自我更新，并足以提供大量脑组织细胞的细胞群。需要注意的是，在脑脊髓等所有神经组织中，不同的神经干细胞类型产生的子代细胞种类不同，分布也不同。 神经干细胞的治疗机理是：（i）患病部位组织损伤后释放各种趋化因子，可以吸引神经干细胞聚集到损伤部位，并在局部微环境的作用下分化为不同种类的细胞，修复及补充损伤的神经细胞。由于缺血、缺氧导致的血管内皮细胞、胶质细胞的损伤，使局部通透性增加，另外在多种黏附分子的作用下，神经干细胞可以透过血脑屏障，高浓度的聚集在损伤部位；（ii）神经干细胞可以分泌多种神经营养因子，促进损伤细胞的修复；（iii）神经干细胞可以增强神经突触之间的联系，建立新的神经环路。
神经干细胞应用中存在的问题：建立的神经干细胞系绝大多数来源于鼠，而鼠与人之间存在着明显的种属差异；神经干细胞的来源不足；部分移植的神经干细胞发展成脑瘤；神经干细胞转染范围的非选择性表达及转染基因表达的原位调节等等。
基于此，小编针对近年来神经干细胞研究取得的进展进行一番盘点，以飨读者。
1.Cell Stem Cell：上调核纤层蛋白B1表达让衰老的神经干细胞返老还童
doi:10.1016/j.stem.2021.01.015
随着人们年龄的增长,他们的神经干细胞失去了增殖和生产新神经元的能力，从而导致记忆功能下降。如今，在一项新的研究中，来自瑞士苏黎世大学的研究人员发现了一种与神经干细胞老化有关的机制，以及如何重新激活神经元的产生。相关研究结果于2021年2月24日在线发表在Cell Stem Cell期刊上，论文标题为“Declining lamin B1 expression mediates age-dependent decreases of hippocampal stem cell activity”。
图片来自Cell Stem Cell, 2021, doi:10.1016/j.stem.2021.01.015。
在这项新的研究中，苏黎世大学大脑研究所的Sebastian Jessberger教授及其研究团队展示了新的神经元形成如何随着年龄的增长而受损。神经干细胞的细胞核中的蛋白结构确保随着时间积累的有害蛋白在细胞分裂时不均匀地分布到两个子细胞上。这似乎是这些干细胞能够长期增殖以维持神经元供应的重要部分。然而，随着年龄的增长，核蛋白的数量发生变化，导致有害蛋白在两个子细胞之间的分配出现缺陷。这导致老年小鼠大脑中新生成的神经元数量减少。
这一过程中的核心元素是一种名为核纤层蛋白B1（lamin B1）的核蛋白，其水平会随着人的年龄增长而降低。当这些作者在衰老小鼠的实验中增加核纤层蛋白B1的水平时，神经干细胞分裂得到改善，新的神经元的数量也在增加。论文第一作者、苏黎世大学大脑研究所博士生Khadeesh bin Imtiaz说，“随着年龄的增长，全身的干细胞会逐渐失去增殖能力。利用基因工程和前沿的显微镜技术，我们能够鉴定一种与这一过程相关的机制。”
2.FASEB J：揭秘人类大脑对损伤产生反应的分子机理
doi:10.1096/fj.202002302RR
在应对大脑损伤的反应中，神经干细胞会聚集并迁移到损伤位点，这种细胞的聚集是关键，如果没有聚集的话，细胞就无法移动，那么其中的分子机理到底是怎样的，近日，一项刊登在国际杂志The FASEB Journal上的研究报告中，来自耶鲁大学等机构的科学家们通过研究创建了一种研究大脑内部工作机制的3D模型。
文章中，研究人员首次发现，内皮细胞所分泌的金属蛋白酶-2（MMP2，metalloproteinase-2）或能诱发细胞的损伤反应过程，这一研究发现或有望帮助开发治疗人类大脑损伤的新型策略。研究人员特别分析了因中风、帕金森疾病、阿尔兹海默病和其它神经系统疾病所引起的大脑损伤；在大脑损伤的情况下，神经干细胞能够聚集起来并迁移到它们所居住的脑室下区（subventricular zone）之外，这种单一路径方向部分是由血管内壁的内皮细胞和包围内皮细胞的周细胞发出的化学信号所引导的，此外，研究人员还重点分析了启动这一过程的因素。
3.Sci Rep：研究揭示成年人神经干细胞生物标志物
doi:10.1038/s41598-021-85129-1
研究小组着手针对未知目标蛋白制备特异性的抗体分子。他们通过给小鼠注射全细胞或膜制剂来产生抗体，并且产生了1648个克隆，其中39个能够与NSC反应。经过仔细检查，作者发现了NSC中最强的目标蛋白。质谱分析确定了目标蛋白为脑富集信号蛋白1（BASP-1），该蛋白先前已经被发现在小鼠NSC中高度表达。同时，识别BASP-1的特异性抗体不会对神经细胞或除NSC以外的任何其他细胞产生相互作用，这表明它可用于标记活体哺乳动物大脑中的相关细胞。
有了这种新发现的生物标志物，科学家们可以更好地了解神经发生的相关性和复杂的机制，这可能会导致未来新的治疗方法来治疗和管理与神经发生减少有关的神经系统疾病和神经精神疾病。该研究发表在《Scientific Reports》杂志上。
4.Transl Psychiatry: 亚马逊茶叶提取物促进神经元再生
doi:10.1038/s41398-020-01011-0
根据马德里Complutense大学（UCM）领导的研究，一种生长于亚马逊丛林的，叫做ayahuasca的茶叶，其中主要天然成分之一是二甲基色胺（DMT），它可促进神经发生（即新神经元的形成）。除神经元外，二甲基色胺还能够诱导其他神经细胞的形成，例如星形胶质细胞和少突胶质细胞。
图片来源：Www.pixabay.com。
UCM和CIBERNED细胞生物学系的研究员Joséángel Morales解释说：“这种调节大脑可塑性的能力表明，它对包括神经退行性疾病在内的各种精神疾病和神经疾病具有巨大的治疗潜力。”
5.Science：线粒体或能促进大脑发育期间神经干细胞向神经元细胞的转变
doi:10.1126/science.aba9760
线粒体是能为机体每个细胞提供能量非常重要的小型细胞器，尤其是对于需要能量维持正常功能的大脑，近日，一项刊登在国际杂志Science上的研究报告中，来自Flanders生物技术研究所等机构的科学家们通过研究发现，线粒体或能在大脑发育期间调节关键的事件，即如何调节神经干细胞转变为神经细胞；线粒体会在这一精确的时期影响细胞的命运开关，人类这一关键时期的长度是小鼠的两倍，相关研究结果强调了线粒体的重要功能，其或有望帮助研究人员解释人类为何会在进化过程中发育出更大尺寸的大脑，以及线粒体的缺陷如何会诱发神经发育疾病的发生。
大脑是由数十亿不同的神经元组成，当干细胞停止自我更新及分化为特殊类型的神经元时，其首先就会在发育中的大脑中出现，这一过程称之为神经发生（neurogenesis），其能被精确调控从而产生大脑中复杂的结构，研究者认为，神经干细胞产生神经元的方式上的微小差异或许就是引发大脑尺寸和复杂性极具增加的根源。为了深入解析其中的过程，研究人员对细胞中的线粒体进行了深入研究。
6.Nature子刊：利用干细胞模型揭示鱼油抗抑郁作用新机制
doi:10.1038/s41380-020-0786-5
在一项新的研究中，来自美国伊利诺大学芝加哥分校和麻省总医院的研究人员发现源自成年患者的干细胞可用于模拟重度抑郁症（major depressive disorder），并测试患者对药物治疗的反应。他们发现当在这种模型中测试时，鱼油会产生抗抑郁反应。相关研究结果近期发表在Molecular Psychiatry期刊上，论文标题为“N-3 polyunsaturated fatty acids promote astrocyte differentiation and neurotrophin production independent of cAMP in patient-derived neural stem cells”。
论文共同通讯作作者、伊利诺大学芝加哥分校的Mark Rasenick说，这项研究提供了一些新的发现，可以帮助科学家们更好地理解大脑的工作原理，以及为什么有些人对抑郁症的药物治疗有反应，而另一些人从抗抑郁药物中获得的好处有限。
7.Cell Stem Cell：特殊的脂质代谢酶或能控制机体大脑的发育
doi:10.1016/j.stem.2020.04.002
近日，一项刊登在国际杂志Cell Stem Cell上的研究报告中，来自苏黎世大学等机构的科学家们通过研究首次发现，一种脂质代谢酶类或能调节大脑干细胞的终生的活性，这种名为脂肪酸合酶（FASN，fatty acid synthase ）的特殊酶类主要负责脂肪酸的形成，该酶类遗传信息发生的特殊突变会诱发受影响患者出现认知缺失和损伤。
这项研究中，研究人员对小鼠模型和人类大脑类器官中FASN的遗传改变进行了研究，大脑类器官是大脑的器官样培养物，其能通过大脑胚胎干细胞来形成，这种方法或能帮助研究人员分析FASN缺失对成年小鼠大脑及早期人类大脑发育期间所产生的影响；研究人员通过实验方法改变了小鼠和人类类器官的遗传信息以便脂质代谢酶类能够表现出认知功能缺陷患者机体中所出现的确切突变。
8.Cell Stem Cell：神经干细胞“垃圾回收”系统有助于神经元再生
doi:10.1016/j.stem.2020.01.018
近日，威斯康星大学麦迪逊分校的科学家进行的一项新研究揭示了细胞纤维如何帮助神经干细胞清除受损和结块的蛋白质，并最终促进新神经元的产生。这助理教授Darcie Moore和她的研究生Christopher Morrow一起领导了这项工作。相关结果发表在最近的《Cell Stem Cell》杂志上。
在小鼠模型中，研究小组发现一种称为波形蛋白的细胞纤维，它是神经干细胞蛋白质管理系统的关键组成部分。他们发现波形蛋白能够将成团的受损蛋白质导入蛋白酶体中，进而得到清除。此前研究已经表明，神经干细胞在衰老过程中，或者在休眠，暴露于有毒化学物质时会积累受损的蛋白质。
9.两篇Cell子刊揭示寨卡病毒入侵大脑干细胞机制，利用这种机制有望治疗致命性的脑癌
doi:10.1016/j.celrep.2019.11.020; doi:10.1016/j.stem.2019.11.016
在两项新的研究中，来自美国加州大学圣地亚哥分校医学院的两个研究团队独立地鉴定出相同的分子---αvβ5整合素---是寨卡病毒入侵大脑干细胞的关键。他们还发现了利用这种整合素来阻止寨卡病毒感染细胞并让它发挥有益作用的方法：减少脑癌干细胞。
在第一项新的研究中，加州大学圣地亚哥分校医学院的Tariq Rana博士及其研究团队使用CRISPR基因编辑系统性地剔除了在实验室培养皿中进行三维培养的人胶质母细胞瘤干细胞（glioblastoma stem cell, GSC，一种脑癌干细胞）中的每个基因。随后，他们让每种GSC细胞突变体暴露于寨卡病毒，以便确定哪些基因及其编码的蛋白是这种病毒入侵GSC细胞所必需的。这种病毒首次用绿色荧光蛋白（GFP）加以标记，从而允许这些研究人员可视化观察这种病毒入侵这些细胞。相关研究结果于2020年1月16日在线发表在Cell Reports期刊上，论文标题为“Integrin αvβ5 Internalizes Zika Virus during Neural Stem Cells Infection and Provides a Promising Target for Antiviral Therapy”。
图片来自Cell Reports, 2020, doi:10.1016/j.celrep.2019.11.020。
在第二项新的研究中，鉴于了解很多病毒使用整合素入侵人细胞，加州大学圣地亚哥分校医学院的Jeremy Rich博士及其研究团队使用不同的抗体来抑制每种整合素，以便观察哪种抗体具有最好的抑制效果。相关研究结果于2020年1月16日在线发表在Cell Stem Cell期刊上，论文标题为“Zika Virus Targets Glioblastoma Stem Cells through a SOX2-Integrin αvβ5 Axis”。
10.Nature：来自中枢神经系统的神经祖细胞促进癌症中的神经发生
doi:10.1038/s41586-019-1219-y
肿瘤微环境中的自主神经纤维调节癌症起始和传播，但是目前尚不清楚神经是如何在肿瘤中出现的。在一项新的研究中，法国研究人员发现来自中枢神经系统的表达双皮质素（doublecortin, DCX）的神经祖细胞（DCX+神经祖细胞）浸润到前列腺瘤和转移瘤中，在那里，它们启动神经发生。相关研究结果于2019年5月15日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Progenitors from the central nervous system drive neurogenesis in cancer”。
在前列腺癌小鼠模型中，脑室下区--中枢神经系统中的一个神经源区---中的DCX+神经祖细胞波动与血脑屏障破坏和DCX+细胞外迁到循环中存在关联。这些细胞随后浸润并停留在前列腺瘤中，并且能够产生新的肾上腺素能神经元。在前列腺癌小鼠模型中，选择性遗传剔除DCX+细胞会抑制早期的肿瘤产生阶段，然而，移植DCX+神经祖细胞能够促进肿瘤生长和转移。在人类中，DCX+神经祖细胞的密度与前列腺腺癌的侵袭性和复发密切相关。（生物谷 Bioon.com）